Como os embriões acertam os relógios que marcam seu desenvolvimento

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O padrão repetido de luz e escuridão que você pode ver ao lado deste embrião é causado pela presença de somitos.

Há um pequeno problema na biologia que é tão óbvio que a maioria dos biólogos não pensa nisso como um problema. Humanos e camundongos (e a maioria dos outros mamíferos) fazem praticamente a mesma coleção de coisas que se desenvolvem a partir de um óvulo fertilizado. E eles fazem isso usando um conjunto quase idêntico de genes. Mas os ratos fazem tudo em 21 dias; leva mais de 10 vezes mais para os humanos fazerem isso.

Você pode tentar atribuir isso ao número diferente de células, mas conforme você se move pela diversidade de mamíferos, nada disso realmente se alinha. As coisas ficam ainda mais confusas quando você tenta explicar coisas como pássaros e répteis, que também usam os mesmos genes para fazer muitas das mesmas coisas. A matemática simplesmente não funciona. Como os organismos em desenvolvimento conseguem equilibrar de forma consistente o número de células, o tempo de desenvolvimento e uma rede estática de genes?

Os biólogos estão apenas começando a descobrir isso, e dois artigos publicados esta semana marcam um grande progresso no campo.

Nos dando nos nervos

Um dos dois grupos de pesquisadores, baseado no Reino Unido, analisou a produção de motorneurônios, que passam a conectar a medula espinhal aos músculos, permitindo que nos movamos. A fabricação de neurônios motores leva menos de um dia em peixes-zebra, cerca de quatro dias em camundongos e duas semanas em humanos – o tempo difere dramaticamente. No entanto, o processo é todo controlado por um conjunto idêntico de genes nessas espécies, então não é uma diferença genética óbvia.

Para descobrir o que estava acontecendo, eles usaram um sistema no qual as células-tronco são direcionadas para formar neurônios motores. Eles descobriram que, mesmo fora do embrião em desenvolvimento, as células ainda obedeciam a algum tipo de relógio interno: as células-tronco de camundongos levavam de dois a três dias para formar neurônios motores, enquanto as células-tronco humanas demoravam cerca de uma semana.

Por que isso aconteceu? Talvez, raciocinaram os pesquisadores, as células humanas não recebam tanto sinal que diz às células para se desenvolverem quanto os neurônios motores. A equipe fez mais algumas células-tronco e as expôs a uma substância química que imita esse sinal. Isso não mudou nada. Talvez os genes-chave no desenvolvimento de neurônios motores tenham sido regulados de maneira diferente nas células humanas. Então, eles pegaram a versão humana de um desses genes e a colocaram em células de camundongo. Ele se comportou exatamente como o gene do rato. Isso indica que a regulação do gene não é um fator, uma vez que segue apenas qualquer célula em que esteja.

Então, os pesquisadores começaram a examinar em detalhes a atividade do gene. Começando com o DNA, os genes são transcritos em RNAs, que são então traduzidos em proteínas. E cada um desses produtos – o RNA e a proteína – tem uma vida útil média antes de se degradarem. Como o RNA e a produção de proteínas pareciam não ser o fator de controle, a equipe verificou se o RNA e as proteínas viveram mais nas células humanas. Eles adicionaram um rótulo a eles e, em seguida, interromperam a produção, permitindo que a equipe rastreasse a perda gradual do rótulo conforme a proteína ou RNA decaía.

Isso mostrou que o RNA para os principais genes do motorneurônio estava presente em níveis equivalentes em células de camundongo e humanas. Mas a proteína em células de camundongo durou menos da metade do tempo que durou em células humanas. Embora eles não tenham verificado proteínas específicas, é possível que isso possa ser responsável por parte do desenvolvimento mais rápido em ratos. Outro fator foi a divisão celular. Quando as células se dividem, cada célula filha obtém metade das proteínas que sua mãe tinha. Os pesquisadores descobriram que as células de camundongos se dividem mais rápido do que as células humanas, o que reduzirá efetivamente os níveis de proteína ainda mais do que a estabilidade mais baixa.

Os pesquisadores reconhecem que não verificaram se alguma proteína especificamente envolvida no desenvolvimento do neurônio motor é mais ou menos estável, ou se essa diferença se mantém em outros tecidos ou em outros momentos. Felizmente, outro grupo de pesquisa, este em grande parte baseado no Japão, estava simultaneamente examinando um tecido diferente.

No flanco

Os pesquisadores observaram estruturas chamadas somitos que se formam ao longo de cada lado da medula espinhal em desenvolvimento. Estes passam a produzir coisas como costelas e vértebras, junto com muitos músculos. As costelas e as vértebras são estruturas repetidas, e os somitos têm uma estrutura repetida semelhante no embrião inicial, com dezenas delas se formando em um mamífero típico. Eles se formam na direção da cabeça para a cauda, ​​e sua formação é executada como um relógio: um determinado número de horas após a formação do somito anterior, um novo se condensará fora do cobertor solto de células no lado da medula espinhal em desenvolvimento .

Dado o tópico aqui, não deve surpreendê-lo saber que o relógio funciona em um tempo diferente em espécies diferentes: cerca de 30 minutos no peixe-zebra, 90 em galinhas, duas a três horas em ratos e quatro a seis horas em humanos. Mais uma vez, isso levanta a questão de por que o tempo do relógio pode diferir tanto se todas essas espécies têm uma coleção de genes muito semelhante.

Como os outros pesquisadores, esse grupo usou células-tronco de camundongos e humanos e os induziu a formar somitos. Mais uma vez, as células-tronco se comportaram de maneira muito semelhante aos tecidos embrionários intactos: demorou 120 minutos para que as células-tronco de camundongos comecem a produzir genes específicos de somito e 320 minutos em células-tronco humanas.

Se as células sinalizassem umas para as outras para controlar o tempo, isso só funcionaria se as células estivessem fisicamente próximas. Assim, os autores os dispersaram em um prato de cultura muito esparso, de forma que poucas células teriam qualquer vizinho próximo. Apesar disso, o início da atividade do gene específico do somito manteve o tempo distinto das duas espécies diferentes.

Como o outro grupo fez, esta equipe de pesquisa pegou a versão humana de um gene somito-chave e colocou em células-tronco de camundongo. Isso desacelerou o relógio do mouse, mas apenas cerca de 20 minutos – ele ainda estava funcionando muito mais rápido do que em células humanas. Quando as células-tronco foram usadas para fazer ratos de verdade, o relógio ficou lento novamente, mas o gene humano era bom o suficiente para produzir um rato adulto saudável.

Então, os pesquisadores começaram a verificar como o gene era usado para produzir uma proteína. E muitas pequenas coisas pareciam se encaixar. Demorou cerca de meia hora a mais para um gene específico de somito ir desde a primeira ativação até a produção de uma proteína em células humanas. Também havia atrasos no processamento de RNAs (chamados de splicing) necessários antes que estivessem prontos para serem traduzidos em proteínas. E, como no outro estudo, a proteína demorou mais para se decompor nas células humanas.

Tudo isso sugeriria apenas que as células humanas têm um metabolismo geralmente mais lento, o que atenua todos esses processos de desenvolvimento. Mas os autores verificaram a estabilidade de seis outras proteínas específicas do somito, descobrindo que apenas metade delas viveu mais em células humanas do que em camundongos. Claramente há algo mais complexo do que uma desaceleração geral acontecendo.

Uma resposta parcial

Realmente, essa complexidade não deveria ser surpreendente. Porque, embora os contornos gerais do desenvolvimento dos vertebrados possam ser idênticos na maioria das espécies, há muitas diferenças significativas – como a elaboração de um cérebro relativamente grande em humanos ou uma cauda alongada em camundongos. Dadas essas diferenças, provavelmente não é realista pensar que um único sistema organizado seria capaz de lidar com todas as mudanças de tempo necessárias para fazer essas coisas acontecerem.

O fato de que parece haver muitas coisas alimentando a desaceleração geral em humanos – divisões celulares mais lentas, destruição mais lenta de proteínas, tempos de processamento de RNA mais longos – poderia permitir um grau maior de flexibilidade. Tecidos diferentes podem usar subconjuntos diferentes do conjunto de relógios potenciais que ajudam a cronometrar seu desenvolvimento. Infelizmente, isso significaria que os pesquisadores terão que separar uma grande coleção de efeitos menores e aprenderão coisas diferentes quando olharem para tecidos diferentes.

Mas a maior parte da biologia é construída sobre esse tipo de progresso incremental, que acaba tendo sucesso na construção de um quadro geral.

Ciência, 2020. DOI: 10.1126 / science.aba7667, 10.1126 / science.aba7668 (Sobre DOIs)

Fonte: Ars Technica