Como um novo antibiótico destrói a tuberculose extremamente resistente a medicamentos

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Prolongar / Um segurança mora no portão em 23 de janeiro de 2008 da enfermaria de tuberculose resistente a drogas (XDR-TB), uma cepa quase intratável da doença, no Brooklyn Infectious Diseases Hospital, na Cidade do Cabo. O hospital está tentando tomar medidas extras de segurança para garantir que os pacientes com XDR permaneçam lá para tratamento, em vez de voltarem para suas comunidades, ainda altamente contagiosos.

A Food and Drug Administration na quarta-feira aprovou um novo antibiótico isso, quando combinado com dois antibióticos existentes, pode atacar as formas mais formidáveis ​​e mortais de tuberculose. O trio de drogas trata a tuberculose extensivamente resistente aos medicamentos (XDR-TB), juntamente com os casos de tuberculose multirresistente (MDR-TB) que provaram não responder a outros tratamentos.

A tuberculose é a único assassino infeccioso líder no mundo, infectando cerca de 10 milhões de pessoas em 2017 e matando 1,6 milhões deles. XDR-TB e MDR-TB são formas ainda mais selvagens da doença, que é causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis. As cepas de tuberculose resistentes a drogas matam estima-se que 60% e 40% de suas vítimas, respectivamente.

As cepas de MDR-TB podem resistir, pelo menos, aos dois mais potentes medicamentos anti-TB, isoniazida e rifampicina. Uma linhagem em território da XDR quando também se torna resistente a qualquer droga fluoroquinolona, ​​como a ciprofloxacina ou a levofloxacina, além de pelo menos um dos três medicamentos de segunda linha injetáveis, que são a amicacina, a canamicina e a capreomicina. Cepas de tuberculose resistentes a drogas infectadas estima-se que 558.000 pessoas em 2017.

Os tratamentos existentes para os casos de MDR e XDR-TB são longos, complexos e muitas vezes mal sucedidos. Os regimes de tratamento podem incluir até oito antibióticos, tomados por 18 meses ou mais. No último relatório global sobre tuberculose, a Organização Mundial de Saúde concluiu que os tratamentos para TBMR só foram bem sucedidos em 55% dos casos, enquanto os tratamentos para TB-XDR tiveram uma taxa de sucesso de 34%.

O novo regime de três medicamentos com o novo antibiótico aprovado pelo FDA bate esses números com folga, de acordo com dados da um pequeno ensaio clínico de Fase III. O regime eliminou a infecção de 95 de 109 pacientes com TB-XDR ou MDR-TB sem resposta ao tratamento em apenas seis meses. Essa é uma taxa de sucesso de tratamento de 87% para seis meses de tratamento. (Dois pacientes não incluídos no 95 estenderam o tratamento para nove meses).

Trio triunfante

Os três medicamentos da linha incluem dois antibióticos existentes: a linezolida, que é usada para infecções resistentes a medicamentos, e uma droga especificamente desenvolvida para a TB-MR, chamada bedaquilina. O recém-chegado é pretomanidou PA-824.

O Pretomanid foi desenvolvido pela TB Alliance, sem fins lucrativos, que adquiriu os direitos a ele em 2002 da Chiron Corporation (que por sua vez era mais tarde adquirido pela gigante farmacêutica Novartis). Segundo a Reuters, a TB Alliance este ano concedeu uma licença para Mylan para fabricar e vender pretomanid como parte de certos regimes em países de alta renda, bem como uma licença não exclusiva para vendas em países de baixa renda e de renda média mais atingidos pela tuberculose.

O pretomanida é um novo medicamento que funciona especificamente contra M. tuberculosis e parece ser capaz de matar tanto as células ativamente replicantes quanto as invisíveis e adormecidas. Estudos moleculares sugeriram que a emaneida tem um método de morte complexo, potencialmente destruindo as paredes celulares da bactéria e, ao mesmo tempo, envenenando os germes pela liberação de óxido nítrico.

Infelizmente, a droga só tem esses efeitos destrutivos sobre Mycobacterium, não outros tipos de bactérias. M. tuberculosis e seus parentes são um pouco estranhos. Eles têm uma estrutura externa única que os torna difíceis de caracterizar e difíceis de matar.

Barreiras brilhantes

A maioria das bactérias pode ser facilmente dividida em um dos dois grupos principais com base em como suas paredes celulares são estruturadas, o que, por sua vez, pode ser determinado pela maneira como as células absorvem certos corantes. Geralmente, as bactérias são classificadas usando um teste básico de corante projetado pelo médico dinamarquês Hans Christian Gram em 1884, chamado de coloração de Gram.

Na coloração, as bactérias com uma parede celular espessa e homogênea, principalmente formada pelo peptidoglicano do polímero, aparecerão roxas, ou "Gram positivas". Essa camada espessa de peptidoglicano ajuda a segurar em um corante roxo chamado cristal violeta. Por outro lado, as células com paredes celulares mais complexas, consistindo de uma camada relativamente fina de peptidoglicano mais uma membrana externa, também não se mantêm em cristal violeta. Em vez disso, estes podem ser contra-corados para ser uma cor rosa contrastante – "Gram negativo".

O teste simples classifica as bactérias comuns. E. coli é Gram-negativo, por exemplo, enquanto Estafilococo aureus é Gram-positivo. A estrutura da parede celular sugerida pela coloração de Gram também pode ser útil para determinar quais tipos de drogas irão funcionar contra uma determinada bactéria. Afinal, para matar um germe, uma droga geralmente tem que passar pela parede celular defensiva de alguma forma.

Mas nada disso se aplica a Mycobacterium. O gênero não pode ser colorido por Gram. Em vez de uma estrutura de parede celular identificada como Gram-negativa ou positiva, M. tuberculosis e seus parentes têm uma parede celular cerosa espessa única, rica em ácido micólico.

Pequena vitória em uma enorme guerra

O pretomanid parece mexer com a síntese do ácido micólico, de acordo com um estudo que analisou a atividade genética enquanto M. tuberculosis estava no auge da morte. Ao mesmo tempo, o novo antibiótico também parece atuar como um “Bomba suicida” liberando óxido nítrico que envenena a respiração da célula. Essas atividades parecem ter o efeito geral de explodir a célula enquanto transformam seu interior em tóxico – uma combinação que significaria morte certa. E mesmo que as bactérias estejam em modo furtivo, no qual não se replique ou trabalhe em sua parede – algo M. tuberculosis às vezes acontece nos pulmões humanos – as pesquisas descobriram que o envenenamento por óxido nítrico é suficiente para eliminar os irritantes sonolentos.

No geral, é uma boa notícia para tratamentos de TB. Em um comunicado à imprensa, o presidente e CEO da TB Alliance, Dr. Mel Spigelman, chamou a aprovação da semana passada pela FDA como uma "vitória para as pessoas que sofrem dessas formas altamente resistentes a drogas da doença infecciosa mais letal do mundo". Espera-se que o novo regime associado proporcione um tratamento mais curto, mais fácil de manejar e altamente eficaz para os necessitados ”.

Com sua especificidade inerente para despachar M. tuberculosis, a pretomanid não tem efeito sobre outras bactérias, sejam elas Gram-positivas ou Gram-negativas. Certamente seria útil se o fizesse. A resistência aos medicamentos entre os patógenos bacterianos não se limita à tuberculose – também está atingindo um nível crítico para muitas pragas. A OMS considera a resistência a antibióticos em geral como "uma das maiores ameaças à saúde global". Só nos EUA, pelo menos 2 milhões de pessoas contraem uma infecção resistente a antibióticos a cada ano, matando pelo menos 23.000 pessoas, segundo o Centers for Disease. Controle e Prevenção. Até agora, a tuberculose resistente a medicamentos é rara nos Estados Unidos.

Enquanto isso, o desenvolvimento de antibióticos parou. Chegar a antibióticos novos e eficazes é um trabalho desafiador e não é atraente para muitas empresas farmacêuticas devido à falta de lucro. Antibióticos são medicamentos relativamente baratos, tomados por curtos períodos. Eles simplesmente não produzem a receita vista com remédios de longo prazo para condições crônicas, como remédios para pressão sangüínea. E com a ameaça sempre presente de resistência, um novo antibiótico que levou décadas para ser criado pode ter um tempo de vida limitado em uso clínico.

Para ajudar a incentivar a criação de novos antibióticos, no ano passado a FDA criou um programa chamado Via de população limitada para drogas antibacterianas e antifúngicasou via LPAD. O objetivo do programa é acelerar o desenvolvimento e a aprovação de novos antibióticos. Até agora, o pretomanid é o segundo medicamento a ser aprovado por essa via.

A vice-comissária-chefe da FDA, Amy Abernethy, observou em um comunicado que "esperamos continuar a ver mais desenvolvimento de medicamentos antibacterianos para o tratamento de infecções graves ou potencialmente fatais".

Fonte: Ars Technica